临床试验招募头颈癌临床试验头颈癌（HNC）免疫疗法研究综述

　　临床试验招募头颈癌临床试验头颈癌（HNC）免疫疗法研究综述是全球最常见的癌症之一，其包括唇部、口腔、喉部、鼻咽、口咽和下咽的恶性肿瘤。大多数头颈癌为鳞状细胞癌(HNSCC)，常由感染高危人乳头瘤病毒(HPV)、恶劣的生活习性如吸烟、重度饮酒等引起。针对HNSCC的传统治疗策略如手术及放化疗的5年总生存率仅为30%-65%。由此近年来开发出的HNC免疫治疗策略受到了广泛关注。

　　近日，GangCheng等在Cancer Cell Int期刊上发表的综述文章，详细阐述了HNC四大免疫疗法的最新研究进展，以及当前面临的难点挑战。

　　免疫抑制细胞群包括：调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)以及肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。

　　Tregs：HNSCC内的FOXP3Treg通过高度表达免疫检查点受体产生免疫抑制性TME，其高浸润性与癌症患者总生存率相关。

　　MDSCs：源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞，向TME募集活化后可以表达多种促血管形成因子和基质金属蛋白酶（MMPs），直接促进肿瘤血管形成。通过高表达ARG1、iNOS和Ros抑制T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫以及由NK细胞和巨噬细胞介导的天然抗肿瘤免疫。

　　TAM：分为抗肿瘤作用的巨噬细胞M1型和促肿瘤作用的巨噬细胞M2型。M2型在HNSCC的TME中占主导地位，并与预后不良有关。其介导的免疫抑制机制与MDSC类似，包括消耗T细胞功能所需的局部营养、分泌免疫抑制细胞因子、表达PD-L1、募集Treg。

　　(1) 癌细胞释放的肿瘤可溶性因子具有直接免疫抑制作用，包括诱导T细胞凋亡。

　　(2) PD-1和CTLA-4等抑制性检查点分子的上调会损害记忆性T细胞的启动并在慢性刺激的情况下促进记忆性T细胞的衰竭。

　　溶瘤病毒(OVs)可以特异性靶向并感染、溶解和杀死肿瘤细胞，而不影响正常细胞。裂解的肿瘤细胞通过释放肿瘤相关抗原(TAAs)、病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)来刺激免疫细胞增强抗肿瘤免疫反应。

　　Oncorine(H101)：基于Ad5，删除了E1B-55k基因以及E3基因以保证其在p53缺陷肿瘤细胞中的复制及其安全性。2005年中国批准该病毒与5-氟尿嘧啶(5-FU)及顺铂联合治疗鼻咽癌。

　　OBP-301：基于Ad5，E1基因上游插入人类端粒酶逆转录酶(hTERT)基因启动子。OBP-301与顺铂联合治疗HNSCC，具有增强抗肿瘤的作用，同时可以克服HNC的放疗抗性。

　　疱疹病毒(HSV)：含有152kb的双链DNA包膜病毒，编码约80种蛋白质，感染宿主广泛，主要侵害皮肤、黏膜及神经组织。

　　HF10：一种自然突变的HSV，无溶瘤转基因插入或缺失。HF10可以在HNSCC细胞中复制并杀死HNSCC细胞。通过诱导肿瘤坏死，浸润CD8细胞，释放抗肿瘤细胞因子(包括IL-2、IL-12、TNF-α、IFN-α、-β和-γ)，HF10可以在耳肿瘤模型中抑制肿瘤生长和延长生存期。

　　ONCR-177：基于HSV-1，插入五种转基因：IL-12用于激活自然杀伤细胞(NK)和T细胞，CCL4和FLT3LG的胞外结构域用于扩张和招募DCs，PD-1和CTLA-4的拮抗剂用于克服T细胞衰老。

　　GL-ONC1(GLV-1h68)：基于VV，缺失编码胸苷激酶(TK)、血凝素(HA)和F145L的基因，插入编码β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶和肾素荧光素酶/绿色荧光(RLuc-GFP)的基因。一项I期临床试验显示，静脉注射GL-ONC1联合放化疗可提高HNC患者的总体和无进展生存率。

　　麻疹病毒(MV)：单负链RNA包膜病毒，核衣壳呈螺旋对称，患者招募表面有两种刺突(HA和溶血素)。

　　呼肠孤病毒(Reovirus)：非包膜双链分段RNA病毒。因其癌基因Ras的过表达和I型干扰素(IFN)信号通路损伤，可优先在癌细胞中复制。

　　溶瘤病毒对HNC治疗的难点讨论：预先存在的免疫力阻碍病毒颗粒向肿瘤细胞的系统输送导致OVs效率降低。目前通过使用聚合物包裹、细胞载体、免疫抑制药物来增强OVs扩散和渗透。

　　单克隆抗体(mAbs)是由与特定表位结合的特殊B细胞克隆产生的。由于其具有多种疾病靶点，单克隆抗体对各种癌症的诊断和治疗起重要作用。

　　肿瘤血管生成需要多种刺激因子，包括成纤维细胞生长因子2(FGF2)、转化生长因子β(TGFβ)、表皮生长因子受体(EGFR)、白细胞介素-8(IL-8)、血管生成素、肝细胞生长因子(HGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。

　　VEGF家族由胎盘生长因子(PlGF)和VEGF a~e组成，是血管生成的关键调节因子，通过结合VEGF受体VEGFR1-3发挥血管生成作用。

　　Ficlatuzumab：抗HGF的单克隆抗体，与cetuximab联合治疗复发/转移性HNC患者具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。

　　Cetuximab：抗EGFR的单克隆抗体，与放疗联合治疗可显著改善5年生存率。

　　嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法是将患者T细胞进行靶向性修饰，精准靶向肿瘤抗原并杀死癌细胞。目前CAR-T细胞设计结构经历了五代更新头颈癌临床试验，如下图所示：

　　在HNSCC病例中，ErbB抗原普遍上调，与放射抗性、肿瘤转移和低生存率相关。靶向ErbB的CAR-T细胞与携带免疫检查点抑制剂的溶瘤病毒联合治疗，可显著提高HNSCC的生存率并控制原发/转移性肿瘤。

　　治疗性疫苗区别于预防性疫苗，可以在已感染病原微生物或疾病的机体中，通过诱导特异性免疫应答达到治疗的效果。针对肿瘤中表达的抗原或表位开发了各类治疗性疫苗。

　　头颈癌免疫治疗策略在近二十年来颇受关注，也面临许多挑战，深入研究肿瘤微环境中的免疫状况和免疫反应强度对于设计和应用肿瘤免疫治疗策略至关重要。